Зарастване на костта и хрущяла. Фактори, влияещи върху костното зарастване

Въведение

Костното зарастване е сложен биологичен процес, който отличава костта от повечето останали тъкани в организма — за разлика от тях, зарастващи чрез белег, костта зараства чрез регенерация на по същество нормална тъкан, възстановявайки структурно и функционално увредения орган. Разбирането на клетъчните и молекулярните процеси на зарастването на фрактурата, на основните фактори, подпомагащи или нарушаващи зарастването, и на клиничните приложения на зарастващата биология е фундаментално за лечението на фрактурите. Настоящата глава синтезира съдържание от AO Principles of Fracture Management, Apley & Solomon’s, Miller’s Review и главите по базисни науки на Rockwood and Green’s. Зарастването на хрущяла — принципно различно и съществено по- малко ефективно от костното зарастване — е разгледано в края на главата.

Механизми на костното зарастване

Разграничават се два основни механизма на костното зарастване, като изборът между тях зависи от механичната среда на фрактурното място.

Индиректно (вторично) костно зарастване Индиректното костно зарастване — наричано още вторично костно зарастване или зарастване с калус — е естественият механизъм на зарастване при условия на относителна стабилност (известно движение на фрактурното място, но не толкова голямо, че да наруши зарастващата тъкан). Това е механизмът на зарастване при консервативно лекувани фрактури, при фрактури, стабилизирани с интрамедуларни пирони, при фрактури, стабилизирани с мостови плаки, и при фрактури, стабилизирани с външни фиксатори. Процесът протича в четири припокриващи се стадия.

Стадий 1 — Възпаление (часове до дни): Фрактурното събитие руптурира кръвоносни съдове и разрушава меките тъкани и периоста. На фрактурното място се формира хематом, осигуряващ скелета и началните клетки (тромбоцити, макрофаги, мезенхимни стволови клетки) за последващото зарастване. Освобождават се възпалителни медиатори (цитокини, растежни фактори, хемокини), инициирайки клетъчния отговор. Интерлевкините, туморнекрозисфакторът и простагландините играят роля в тази начална възпалителна фаза. Последните изследвания подчертаха, че възпалителната фаза не е просто предшественик на зарастването, а е от съществено значение за последващите регенеративни процеси — противовъзпалителните мерки (по-специално хроничната употреба на НСПВС) могат да инхибират зарастването на фрактурата именно чрез този механизъм.

Стадий 2 — Формиране на мек калус (дни до седмици): Мезенхимните стволови клетки от заобикалящите тъкани (периост, ендост, костен мозък и дори системно

кръвообращение) пролиферират и диференцират. При условия на средна деформация и ниско парциално налягане на кислорода клетките диференцират в хондроцити, отлагащи хрущялна матрикса и формиращи „мекия калус”. При условия на ниска деформация и по- високо парциално налягане на кислорода на периферията на калуса настъпва интрамембранна осификация с директно образуване на нова кост. Хрущялният калус мостово съединява фрактурната цепка и осигурява начална механична стабилност.

Стадий 3 — Формиране на твърд калус (седмици до месеци): Хрущялният мек калус се замества прогресивно с кост чрез ендохондрална осификация — същия процес, чрез който дългите кости растат от своите физиси. Хондроцитите хипертрофират и претърпяват апоптоза, хрущялната матрица се инвадира от васкуларна тъкан и остеобласти, а новата кост се отлага върху хрущялния скелет. Твърдият калус зрее и осигурява механична якост, достатъчна за натоварване.

Стадий 4 — Ремоделиране (месеци до години): Дезорганизираната плетена кост на калуса се замества прогресивно с организирана ламеларна кост чрез сдружена остеокластно-остеобластна активност. Костта се ремоделира съобразно принципа на Wolff, като кост се отлага там, където механичните изисквания са най-високи, и се резорбира там, където изискванията са ниски. В хода на месеци до години се възстановява оригиналната костна анатомия.

Директно (първично) костно зарастване Директното костно зарастване — наричано още първично или контактно зарастване — е механизмът на зарастване при условия на абсолютна стабилност (без движение на фрактурното място) и директен контакт между костните фрагменти. Този механизъм изисква ригидна фиксация, осигурявана от компресионна плакова остеосинтеза или фиксация с lag-винт. Разграничават се два подтипа:

Контактно зарастване: Когато фрактурните фрагменти са в директен контакт при абсолютна стабилност, остеокластите на единия край на фрагмента пресичат фрактурната линия и резорбират кост в срещуположния фрагмент, създавайки „режещи конуси”. Остеобластите, следващи режещите конуси, отлагат нова кост директно в рамките на фрактурната линия, предизвиквайки първично остеонно зарастване без никаква калусна формация.

Зарастване на цепка: Когато малки цепки съществуват между фрагментите (под около 800 μm) при абсолютна стабилност, нова кост се отлага директно в рамките на цепката, последвано от ремоделиране. По-широките цепки не могат да зараснат чрез директно зарастване и изискват калусно зарастване или костна присадка.

Клиничното значение се изразява в това, че директното костно зарастване изисква прецизна репозиция и ригидна фиксация и е подходящо при вътреставните фрактури, при които анатомичното възстановяване е критично. Индиректното зарастване с калус, за

разлика, е естественият механизъм при диафизарните фрактури и се подпомага от относителна (не абсолютна) стабилност и запазване на меко-тъканния обвит.

Клетъчна и молекулярна биология на костното зарастване

Клетъчните и молекулярните процеси на костното зарастване включват сложно взаимодействие на множество клетъчни типове и сигнални молекули. Основните задействани клетки са:

Мезенхимни стволови клетки (МСК): Прогениторните клетки, даващи начало на остеобласти, хондроцити, фибробласти и другите клетки на зарастващия калус. МСК произлизат от периоста, ендоста, костния мозък и евентуално от циркулиращи източници.

Остеобласти: Костообразуващите клетки. Произвеждат колаген тип I, остеоид и протеините (остеокалцин, остеопонтин, костен сиалопротеин), ръководещи минерализацията.

Остеокласти: Костнорезорбиращите клетки. Произлизат от хемопоетичния линеаж (моноцит/макрофаг). Експресират тартрат-резистентна кисела фосфатаза (TRAP) и резорбират кост чрез секреция на киселина и действие на протеолитични ензими в резорбционните лакуни.

Остеоцити: Зрелите клетки, заключени в костната матрикса. Комуникират помежду си и с повърхностните клетки чрез каналикули; действат като основни механосензори на костта.

Хондроцити: Хрущялообразуващите клетки. При зарастването на фрактурата хондроцитите формират мекия калус, който впоследствие бива заменен с кост.

Макрофаги и възпалителни клетки: Ръководят ранната възпалителна фаза и осигуряват растежни фактори и хемокини, набиращи МСК.

Ендотелни клетки: Осигуряват съдовото снабдяване, от съществено значение за зарастването.

Основните растежни фактори и сигнални молекули включват:

Костни морфогенетични протеини (BMP): Семейство растежни фактори, силно подпомагащи диференциацията на остеобластите и костообразуването. BMP-2 и BMP-7 (OP-1) са използвани клинично като адювантна терапия при зарастването на фрактурите.

Трансформиращ растежен фактор-β (TGF-β): Множество роли в костното зарастване, включително диференциация на хондроцитите и костообразуване.

Тромбоцитарен растежен фактор (PDGF): Важен в ранната възпалителна фаза и при хемоатракцията на МСК.

Васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF): Задвижва ангиогенезата, която е от съществено значение за зарастването на фрактурите.

Фибробластни растежни фактори (FGF): Множество роли в клетъчната пролиферация и диференциация.

Инсулиноподобен растежен фактор (IGF): Подпомага остеобластната активност.

Система RANK/RANKL/OPG: Основният регулатор на остеокластната активност. RANK- лигандът (RANKL), произведен от остеобластите, се свързва с RANK върху остеокластните прекурсори, задвижвайки диференциацията и активността на остеокластите; остеопротегеринът (OPG) е разтворимият decoy рецептор, инхибиращ това сигнализиране. Фармакологичните инхибитори на тази система (деносумаб — моноклонално антитяло срещу RANKL; бисфосфонати) потискат остеокластната активност.

Сигнален път Wnt: Наскоро подчертан като критичен регулатор на костообразуването. Склеростинът (произведен от остеоцитите) и Dickkopf-1 са инхибитори на Wnt сигнализирането; антителата срещу тези протеини (ромосозумаб срещу склеростин) показаха обещаващи резултати за подпомагане на костообразуването.

Фактори, влияещи върху зарастването на фрактурите

Локални фактори Механична среда: Единственият най-важен локален фактор. Абсолютната стабилност подпомага директното зарастване без калус; относителната стабилност с контролирано интерфрагментарно движение подпомага калусното зарастване; прекомерното движение предизвиква псевдоартроза; абсолютната ригидност при цепка, по-голяма от 800 μm, предотвратява зарастването.

Съдово снабдяване: Адекватното кръвоснабдяване е от съществено значение за зарастването. Нарушената васкуларизация (от оригиналното нараняване, обширна хирургична дисекция или компрометирания меко-тъканен обвит) нарушава зарастването. Биологичният подход към фрактурната хирургия поставя акцент върху запазването на васкуларизацията.

Фрактурен модел: Простите фрактури зарастват по-надеждно от разтрошените. Напречните фрактури с ограничена контактна площ зарастват по-бавно от косите или спираловидните фрактури с по-голяма контактна площ.

Костна цепка: Широките цепки (>1–2 cm при дългите кости) не могат да зараснат без костна присадка или дистракционна остеогенеза.

Меко-тъканно увреждане: Тежкото меко-тъканно увреждане (Степен III по Tscherne, тип III по Gustilo-Anderson) съществено нарушава зарастването.

Инфекция: Инфекцията е сред най-опустошителните локални фактори. Установеният остеомиелит на фрактурното място практически предотвратява зарастването до овладяване на инфекцията.

Избор на имплант и техника: Изборът на имплант (интрамедуларен пирон, плака, външен фиксатор) и хирургичната техника определят механичната среда и хирургичното нарушаване на локалното съдово снабдяване.

Системни фактори Възраст: Децата зарастват съществено по-бързо от възрастните; по-възрастните пациенти зарастват по-бавно от по-младите.

Хранителен статус: Недохранването (нисък албумин, нисък трансферин) нарушава зарастването.

Тютюнопушене: Основен неблагоприятен фактор за зарастването на фрактурите, с множество механизми (съдова вазоконстрикция, намален кислороден капацитет, директни цитотоксични ефекти върху остеобластите). Съобщаваната честота на псевдоартроза е повишена 2–3 пъти при пушачите. Отказването от тютюнопушене трябва да се препоръчва при всеки пациент с фрактура; незабавното спиране около времето на операцията намалява следоперативните усложнения дори при дългогодишни пушачи.

Захарен диабет: Нарушено зарастване чрез множество механизми, включително микроваскуларна болест, невропатия и директни ефекти върху костната биология. Диабетиците имат по-висока честота на псевдоартроза и забавено зарастване.

Медикаменти: Кортикостероиди (нарушават функцията на остеобластите); дългосрочна употреба на НСПВС (инхибира простагландин-медиираното костно зарастване — краткосрочните курсове при остра болка са приемливи, но хроничната употреба трябва да се избягва при зарастващи фрактури); бисфосфонати (потискат ремоделирането и могат да нарушат консолидацията на калуса; докато атипичните бедрени фрактури, свързани с употребата на бисфосфонати, са признат проблем, стандартното лечение на установени фрактури при ползватели на бисфосфонати продължава да включва тези медикаменти при лечение на остеопороза); другите имуносупресанти.

Ендокринни заболявания: Хипотиреоидизмът, хипертиреоидизмът, хипогонадизмът, хиперпаратиреоидизмът и дефицитът на растежен хормон нарушават зарастването.

Сърдечно-съдово заболяване: Периферната съдова болест, особено при критична исхемия на крайника, тежко нарушава зарастването.

Витамин D и калциев статус: Адекватните витамин D и калций са необходими за костното зарастване; дефицитът се признава все по-широко като допринасящ за псевдоартрозата.

Другите системни заболявания: Хроничната бъбречна болест, чернодробното заболяване, малабсорбцията, злоупотребата с алкохол и определени злокачествени заболявания нарушават зарастването.

Фармакологично подпомагане на зарастването на фрактурите

Няколко фармакологични агенти са изследвани или са използвани клинично за подобряване на зарастването на фрактурите:

Костни морфогенетични протеини (BMP): Рекомбинантният човешки BMP-2 (rhBMP-2, Infuse) и BMP-7 (rhBMP-7, OP-1 — вече не се предлага на пазара) са използвани клинично. Основните доказателства подкрепят употребата на BMP-2 при открити тибиални фрактури и при ревизионни спинални фузии, въпреки че опасенията за усложнения (хетеротопична осификация, проблеми с гълтане при цервикална употреба, евентуален канцерогенен риск) и разходите са ограничили употребата.

Паратиреоиден хормон (терипаратид): Ежедневните инжекции на рекомбинантен ПТХ (1– 34) подпомагат костообразуването, а не резорбцията, нормално свързана с ПТХ. Интермитентното дозиране е критично — непрекъснатият ПТХ (както при първичния хиперпаратиреоидизъм) предизвиква костна резорбция. Терипаратидът се използва основно при тежка остеопороза, но е изследван за ускоряване на зарастването на фрактурите с доказателства за умерена полза при определени индикации.

Антиостеопоротични средства при фрактура: Съвременната практика като цяло предпочита продължаването или назначаването на лечение за остеопороза след остеопоротична фрактура без съществено забавяне, признавайки, че умерените теоретични опасения за нарушено зарастване при антирезорбтивните препарати се надхвърлят от съществената полза от предотвратяване на допълнителни фрактури.

Добавки с витамин D и калций: Трябва да се оптимизират при всички пациенти с фрактури, особено при по-възрастните с установен или предполаган дефицит.

Другите агенти: Различни агенти (растежен хормон, простагландини, статини и други) са изследвани с непостоянни доказателства за полза; нито един не се прилага рутинно в клиничната практика.

Костна присадка и заместители на костна присадка

Когато зарастването на фрактурата е нарушено или се очаква да бъде нарушено (широки цепки, инфектирана псевдоартроза, ревизионна хирургия), за подпомагане на зарастването се използват костна присадка или нейни заместители.

Автогенна костна присадка (обикновено от крилото на илиума, понякога от продуктите на интрамедуларното разширяване чрез системата RIA) е златният стандарт, осигуряващ и трите „идеални” свойства на присадката: остеогенност (съдържа живи остеобласти и МСК), остеоиндуктивност (съдържа растежни фактори, набиращи и диференциращи клетките на

гостоприемника) и остеокондуктивност (осигурява скелет за врастване). Недостатъците включват морбидитет на донорното място (най-съществен при илиачния гребен), ограничен обем и дискомфорт за пациента.

Алогенна костна присадка (трупна кост, обработена и стерилизирана) осигурява остеокондуктивни свойства и известна остеоиндуктивна активност, но без остеогенна активност. Алографтите са достъпни в много форми (чипове, подпорни структури, структурни присадки) и са широко използвани.

Деминерализирана костна матрикса (DBM): Алографтна кост, обработена за отстраняване на минерала, оставяйки матриксата с нейните растежни фактори. Осигурява остеоиндуктивни и остеокондуктивни свойства.

Синтетични заместители на костна присадка: Хидроксиапатит, трикалциев фосфат, калциев сулфат и биоактивно стъкло осигуряват остеокондуктивни скелети. Предлагат се различни препарати и комбинации.

Растежни фактори: BMP и другите растежни фактори могат да бъдат комбинирани с носители за осигуряване на остеоиндуктивна активност при липса на живи клетки.

Клинична оценка на зарастването на фрактурите

Клиничната оценка на зарастването на фрактурите съчетава:

Клиничен преглед: Отсъствие на болезненост на фрактурното място; отсъствие на болка при стресово изпитване; отсъствие на движение на фрактурното място; връщане на пълна функция.

Рентгенографска оценка: Мостов калус, видим в множество проекции; заличаване на фрактурната линия; ремоделиране на калуса с времето. Скалата RUST (Radiographic Union Score for Tibial fractures) и сходните инструменти осигуряват количествена оценка на зарастването в научни условия.

Клинични дефиниции: Термините „срастване”, „забавено срастване” и „псевдоартроза” се използват широко. Срастването е пълното зарастване на фрактурата с възстановяване на костната приемственост. Забавеното срастване е зарастване, протичащо по-дълго от очакваното (различно дефинирано като надвишаващо средното за фрактурния тип, нерядко 3–6 месеца за повечето фрактури, без ясен мостов калус). Псевдоартрозата е неуспех на зарастването, като определението на FDA гласи: „фрактура, за която лекуващият лекар смята, че няма възможност да зарасне без допълнителна интервенция” — обикновено прилагано при 6–9 месеца без напредък през предходните 3 месеца.

Зарастване на хрущяла

Зарастването на хрущяла принципно се различава от костното зарастване и е съществено по-малко ефективно. Прилагат се няколко важни разграничения:

Ставният (хиалинен) хрущял е аваскуларен, аневрален и с ограничено клетъчно съдържание (хондроцитите са вградени в матриксата). Аваскуларната природа изключва възпалителните и клетъчни набирателни фази, настъпващи при васкуларизираните тъкани. Зрелият ставен хрущял има ограничен вроден капацитет за зарастване — пълнодебелинните дефекти не зарастват спонтанно с нативен хиалинен хрущял, а се запълват с фиброхрущял от подлежащите костно-мозъчни елементи (когато субхондралната кост е пробита) или остават незаздравели (когато са увредени само повърхностните слоеве).

Частично-дебелинните хрущялни наранявания (непробиващи субхондралната пластина) не зарастват и имат тенденция да персистират или да прогресират до пълнодебелинни дефекти.

Пълнодебелинните хрущялни наранявания, пробиващи субхондралната пластина, предизвикват костно-мозъчен клетъчен отговор, запълващ дефекта с фиброхрущял. Този фиброхрущял има по-лоши механични свойства в сравнение с нативния хиалинен хрущял и претърпява прогресивна дегенерация с годините.

Микрофрактурирането и процедурите за стимулиране на костния мозък целенасочено пробиват субхондралната пластина, за да насърчат образуването на фиброхрущял. Резултатите са добри при малки дефекти с подходящи пациенти, но се влошават с годините.

Автоложното хондроцитно имплантиране (ACI) и матрично-асистираното ACI са клетъчно-базирани терапии, опитващи се да получат хиалиноподобен хрущял в хондралните дефекти. Процедурите включват вземане на нативен хрущял, отглеждане на хондроцити ex vivo и реимплантиране на клетките в дефекта под периостална закърпка или биоматериален скелет. Резултатите са приемливи при подходящо подбрани дефекти.

Остеохондралното присаждане (мозайкопластика/OATS при автографти, алографти при по-големи дефекти) трансплантира жизнеспособен хиалинен хрущял от ненатоварвани области (автографт) или от донори (алографт) в дефектите в натоварваните области. Процедурите осигуряват хиалинен хрущял в дефекта, но с цена от морбидитет на донорното място (автографт) или имунологичните и логистичните съображения при алографта.

Фиброхрущялът на менискусите, межупрешленните дискове и другите места има различни зарастващи характеристики от хиалинния хрущял. Васкуларните зони на менискусите (периферната една трета) имат капацитет за зарастване; аваскуларните вътрешни две трети не зарастват. Съвременното артроскопско менискусно зашиване е насочено към сълзите в съдовата зона с приемливи зарастващи резултати, докато сълзите на вътрешната зона се лекуват чрез частична менискектомия или — при избрани случаи — менискусна алографтна трансплантация.

Обобщение и ключови изводи

Костното зарастване е сложен, добре оркестриран биологичен процес, уникално позволяващ пълна регенерация на увредената тъкан. Двата основни механизма — индиректно (вторично) зарастване с калус при условия на относителна стабилност и директно (първично) зарастване без калус при условия на абсолютна стабилност — ръководят избора на лечение на фрактурите. Клетъчните и молекулярните процеси включват сложна взаимовръзка на мезенхимни стволови клетки, остеобласти, остеокласти, хондроцити и множество растежни фактори (BMP, TGF-β, VEGF и други). Локалните фактори, влияещи на зарастването (механична среда, съдово снабдяване, фрактурен модел, цепка, инфекция), и системните фактори (възраст, тютюнопушене, диабет, хранителен статус, медикаменти, ендокринни заболявания) съвкупно определят скоростта и надеждността на зарастването. Фармакологичното подпомагане с BMP, терипаратид и другите агенти има роля при специфични индикации. Костната присадка (автографт като златен стандарт, алографт, деминерализирана костна матрикса, синтетични заместители) се използва за подпомагане на зарастването, когато естественото зарастване е нарушено. Зарастването на хрущяла, за разлика, е принципно ограничено; пълнодебелинните дефекти се запълват с по-нискокачествен фиброхрущял, а различни клетъчно-базирани и присадъчни терапии се стремят да осигурят по-добра тъкан. При зарастването и на костта, и на хрущяла принципите на запазване на биологията, осигуряване на подходяща механична среда и адресиране на модифицируемите фактори определят успешните изходи.