Системни скелетни дисплазии

Въведение и класификация

Системните скелетни дисплазии представляват голяма група наследствени заболявания на костта и хрущяла, които нарушават нормалния скелетен растеж, форма и интегритет. В Международната носология и класификация на генетичните скелетни заболявания са признати над 450 самостоятелни нозологични единици; последната редакция от 2019 г. систематизира условията по молекулярна патология, клинична изява и рентгенографски белези. Въпреки че всяка от тях поотделно е рядка, скелетните дисплазии в съвкупността си засягат приблизително 1 на 5 000 живородени и формират значителна част от педиатричната и възрастната ортопедична практика. Ортопедичният хирург трябва да умее да разпознава клиничните прояви на основните дисплазии, да предвижда характерните им усложнения (нестабилност на шийния отдел на гръбначния стълб, стеноза на гръбначния канал, ставни деформации, фрактури, сколиоза, проблеми с растежните зони) и да координира грижите с широкия мултидисциплинарен екип. Настоящата тема, синтезираща материали от Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics, Apley & Solomon’s, Miller’s Review и Netter’s Concise Orthopaedic Anatomy, разглежда основните категории скелетни дисплазии: разстройства с непропорционален нисък ръст (ахондроплазия, хипохондроплазия, диастрофна дисплазия), разстройства, засягащи епифизите (множествена епифизарна дисплазия, спондилоепифизарна дисплазия), разстройства, засягащи метафизите (метафизарни хондродисплазии), разстройства на костната плътност (остеогенезис имперфекта, остеопетроза, болест на Paget), мукополизахаридозите и редица други клинично значими нозологични единици.

Ахондроплазия

Генетика и патофизиология Ахондроплазията е най-честата скелетна дисплазия с непропорционален нисък ръст, с честота приблизително 1 на 25 000–40 000 живородени. Заболяването е автозомно доминантно, като около 80% от случаите представляват нови мутации (типично свързани с напреднала бащина възраст), а 20% се унаследяват от засегнат родител. Причинната мутация е в гена на рецептора на фибробластния растежен фактор 3 (FGFR3) на хромозома 4p16, като огромното мнозинство от случаите се дължат на единична специфична точкова мутация (G1138A, водеща до замяна на глицин с аргинин в кодон 380). Мутацията предизвиква конститутивно активен FGFR3-рецептор, който потиска пролиферацията и диференциацията на хондроцитите в хрущялната растежна зона и произвежда характерния ризомеличен (проксимален) нисък ръст.

Клинични прояви Класическата картина включва: ризомеличен нисък ръст (горните ръце и бедрата са непропорционално по-къси от предмишниците и подбедриците); макроцефалия с фронтално изпъкване и хлътнал носов корен; тризъбени ръце (с раздалечаване на третия и

четвъртия пръст); торако-лумбална кифоза в кърмаческа възраст, която се подобрява с натоварване и в повечето случаи изчезва; лумбална хиперлордоза в детска и зряла възраст; стеноза на гръбначния канал (основният дългосрочен клиничен проблем — прогресивното стесняване на канала поражда неврологична симптоматика при възрастните); стеноза на foramen magnum (с потенциално животозастрашаваща компресия на цервико-медуларното ниво в кърмаческа възраст, проявяваща се с централна апнея, слабост или внезапна смърт); хипоплазия на средната лицева третина с евентуални дихателни проблеми; отити и слухово увреждане; genu varum (при около 30%); и контрактури на лакътя.

Ортопедично лечение Ортопедичното лечение на ахондроплазията обхваща няколко специфични проблема. Стенозата на foramen magnum трябва да бъде оценена при всяко кърмаче с неврологичен преглед, полисомнография и МРТ; хирургична декомпресия се налага при малката фракция кърмачета с компресивна симптоматика. Торако-лумбалната кифоза се наблюдава и лекува консервативно — с ранно натоварване и подходящо седене; персистиращата кифоза след 5-годишна възраст, надхвърляща 30°, може да наложи корсетиране или хирургична корекция. Стенозата на гръбначния канал е основният проблем при възрастните: прогресивна неврогенна клаудикация, болка в краката и слабост се развиват типично в третата до петата декада. Хирургичната декомпресия — многостепенна ламинектомия с фузия в много случаи — дава добри резултати, но следоперативният ход е по-сложен, отколкото при пациенти без ахондроплазия, поради малкия размер на гръбначния канал. Genu varum може да наложи коригираща остеотомия или управляем растеж (хемиепифизиодеза). Процедурите за удължаване на крайниците (по Ilizarov, съвременни моторизирани интрамедуларни устройства) са опция за пациенти, търсещи увеличен ръст и подобрена функция, с типично постижими печалби от 10–15 cm за 1–2 години лечение.

Хипохондроплазия и псевдоахондроплазия

Хипохондроплазията също се дължи на мутации в FGFR3 (типично в кодон 540, а не 380) и произвежда по-лек фенотип от ахондроплазията — по-нисък ръст и тризъбени ръце, но без драматичните лицеви белези на пълната ахондроплазия. Ортопедичните последици са сходни, но като цяло по-леки.

Псевдоахондроплазията се дължи на мутации в картилагиналния олигомерен матриксен протеин (COMP) и произвежда фенотип, повърхностно наподобяващ ахондроплазията, но с нормален habitus faciei и важна нестабилност на шийния гръбнак (атлантоаксиална нестабилност, изискваща внимателно поведение с избягване на контактни спортове и обсъждане на фузия при симптоматични случаи). Комбинацията от нисък ръст с нормални лицеви черти е ключовият диференциращ белег.

Диастрофна дисплазия

Диастрофната дисплазия е автозомно рецесивно заболяване, причинено от мутации в гена SLC26A2, кодиращ сулфатен транспортен протеин. Заболяването е ендемично за Финландия (където честотата на носителство достига 1 на 70) и е рядко другаде. Класическите клинични белези са: нисък ръст; „хичхайкерски палец” (проксимално поставен палец с характерна девиация); „карфиолово ухо” (от вътреутробно възпаление на ушния хрущял); цепнато небце; clubfeet (типично тежки, ригидни и резистентни на стандартното лечение); шийна кифоза; сколиоза; и ставни контрактури с множество ставни дисплазии. Ортопедичното лечение включва серийно гипсиране и хирургична корекция на clubfoot (известно с резистентността си към метода на Ponseti при това заболяване), овладяване на сколиозата и шийната кифоза, и ставно-съхраняваща хирургия.

Множествена епифизарна дисплазия (МЕД)

Множествената епифизарна дисплазия е група автозомно доминантни заболявания, причинени от мутации в COMP, колаген тип IX или матрилин-3. Заболяването засяга предимно епифизите на дългите кости и произвежда характерна нередовна осификация на епифизите, с последваща ранна дегенеративна артроза предимно на тазобедрените, коленните и раменните стави.

Клиничната изява е типично в средната детска възраст с болка в ставите, лек нисък ръст и люлееща се походка. Рентгенографиите показват малки, фрагментирани, нередовни епифизи на дългите кости — особено на главите на бедрените кости и дисталните бедрени и проксимални тибиални епифизи около коляното. Заболяването нерядко се бърка с болест на Legg-Calvé-Perthes, особено при изява с двустранни синхронни промени на бедрените глави; двустранният, симетричен и многоставен модел, съчетан с наличната фамилна анамнеза, разграничава МЕД от Perthes.

Лечението е предимно протективно: ограничаване на ударотоварващи дейности, контрол на теглото и лечение на ставната болка. Хирургичното лечение е запазено за установени усложнения: коригираща остеотомия при варус или валгус деформация, ставно- съхраняващи процедури при дисплазия на тазобедрената става и в крайна сметка ендопротезиране при установена артроза (нерядко в четвъртата и петата декада от живота — десетилетия по-рано, отколкото при първична остеоартроза).

Спондилоепифизарна дисплазия (СЕД)

Спондилоепифизарната дисплазия съществува в две основни форми: СЕД congenita (автозомно доминантна, причинена от мутации в колаген тип II), проявяваща се при раждане с нисък ръст, къс торс, сплескано лице и характерни прешленни и епифизарни аномалии; и СЕД tarda (в много случаи Х-свързана рецесивна), проявяваща се в края на детска възраст с нисък ръст, лека фациесна изява и прогресивни ставни проблеми.

Прешленните находки включват сплескани, нередовни тела на прешлените с предно „клюнене”, атлантоаксиална нестабилност от хипоплазия на зъбчатия израстък (критичен

ортопедичен проблем, изискващ внимателна оценка на шийния гръбнак и обсъждане на профилактична шийна фузия при пациенти с механични или неврологични признаци) и прогресивна сколиоза. Епифизарните находки наподобяват тези при МЕД, като засягането на тазобедрените и коленните стави води до ранна артроза.

Ортопедичното лечение съчетава наблюдение на шийния гръбнак с фузия при необходимост, лечение на сколиозата и ставно-съхраняваща и ставно-заместваща хирургия при артрозата на тазобедрените и коленните стави. Отлепването на ретината е признато усложнение на мутациите в колаген тип II и изисква офталмологично наблюдение.

Метафизарни хондродисплазии

Метафизарните хондродисплазии представляват група заболявания, характеризиращи се с аномална метафизарна осификация при запазени епифизи. Основните форми са:

Форма на Schmid (автозомно доминантна, мутация в колаген тип X): лек нисък ръст, coxa vara, genu varum, люлееща се походка. Ортопедичното лечение е насочено към coxa vara и варусните деформации.

Форма на Jansen (автозомно доминантна, мутация в рецептора за ПТХ-свързан протеин): тежък нисък ръст с хиперкалциемия от конститутивно активиране на ПТХ-рецептора. Тежкото метафизарно разширяване произвежда драматична рентгенографска картина.

Форма на McKusick (хрущялно-космена хипоплазия) (автозомно рецесивна, мутация в гена RMRP): нисък ръст, фини оскъдни коси, имунодефицит и характерни метафизарни аномалии. Заболяването е обогатено в популацията на Old Order Amish.

Остеогенезис имперфекта (ОИ)

Генетика и патофизиология Остеогенезис имперфекта — „болест на чупливите кости” — е група наследствени заболявания на колаген тип I, главния структурен протеин на костта, с обща честота приблизително 1 на 15 000–20 000. Класическата класификация на Sillence (1979) разпознава четири основни типа, разширени с по-редки типове в съвременните класификации.

Тип I (лек): Автозомно доминантен, причинен от количествено намаление на колаген тип I. Лека костна чупливост, сини склери, нормален или близо до нормален ръст, дентиногенезис имперфекта при около 50%. Множество фрактури на дълги кости в детска възраст, намаляващи честотата си в пубертета.

Тип II (летален): Автозомно доминантни нови мутации (рядко автозомно рецесивни), произвеждащи тежки качествени аномалии на колагена. Множество вътреутробни

фрактури, тежка деформация при раждане, перинатална смърт от дихателна недостатъчност в повечето случаи.

Тип III (тежък, прогресивно деформиращ): Автозомно доминантни нови мутации (понякога автозомно рецесивни). Тежка костна чупливост с прогресивна деформация, тежък нисък ръст, множество фрактури, тежка сколиоза. В много случаи болните са на инвалидна количка.

Тип IV (умерен): Автозомно доминантен. Умерена костна чупливост, нисък ръст, деформация, нормални или близо до нормални склери.

Типове V (автозомно доминантен, мутации в IFITM5 с хиперпластично калусообразуване), VI до VIII (автозомно рецесивни форми с различни дефекти в преработката на колагена) и редица допълнителни по-редки типове са включени в съвременните класификации.

Клинична картина и диагноза Кардиналната проява е костна чупливост с множество фрактури след незначителна травма. Другите характерни белези включват нисък ръст (вариращ по тип), костна деформация (типично огъване на дългите кости от заздравели фрактури и текущо ремоделиране), сини склери (от тънката склера, позволяваща просвет на подлежащата хориоидея), дентиногенезис имперфекта със синкаво-сиво оцветени чупливи зъби (при около 50% от случаите), слухово увреждане (типично кондуктивно в детска и невросензорно в зряла възраст, от засягането на малките кости на средното ухо), ставна хипермобилност, лесно образуване на хематоми и редица допълнителни белези. Диагнозата е предимно клинична, подкрепяна в много случаи от молекулярно-генетично изследване (което може да подпомогне и консултирането и пренаталната диагностика).

Ортопедично лечение Ортопедичното лечение беше трансформирано от бифосфонатната терапия и съвременните техники на вътрешна фиксация.

Бифосфонатна терапия — типично интравенозен памидронат или золедронат, с перорален алендронат като алтернатива — намалява честотата на фрактурите, подобрява костната плътност и намалява костната болка при ОИ. Оптималната продължителност и времето на приложение са дискутирани; много центрове използват повтарящи се курсове в детска и юношеска възраст, с продължаване в зрялост в зависимост от отговора.

Лечение на острите фрактури при ОИ следва принципите на стандартната грижа за фрактури: подходяща репозиция, имобилизация за най-кратко необходимия период (поради риска от дълбока остеопороза при имобилизация) и рехабилитация. Множество фрактури, възникващи около предишни фиксационни устройства, са честа предизвикателна ситуация.

Телескопично интрамедуларно пироноване с устройства като пирона Bailey-Dubow (оригиналният телескопичен прът) и съвременния прът Fassier-Duval осигурява протективна фиксация, която расте заедно с детето. Принципът е вкарване на прът, преминаващ през метафизата на всеки край, с телескопични компоненти, удължаващи се с растежа на костта. Процедурите адресират едновременно предотвратяването на нови фрактури и корекцията на установената деформация чрез множество остеотомии по дължината на костта с интрамедуларно преориентиране.

Лечението на сколиозата при ОИ е сложно поради лошото костно качество. Корсетирането се понася слабо и е до голяма степен неефективно. Хирургичната фузия, когато е показана при тежки прогресивни деформации, изисква внимателно планиране с внимание към костното качество и захвата на инструментариума.

Базиларна инвагинация и краниална субсиденция — краниално преместване на шийния гръбнак в черепа от мека черепна кост — е признато късно усложнение на тежките форми на ОИ и изисква внимателно лечение с участие на неврохирурзи и специалисти по основата на черепа.

Остеопетроза

Остеопетрозата — „болест на мраморната кост” — е група наследствени заболявания на функцията на остеокластите, произвеждащи плътна, чуплива кост от нарушеното нормално костно усвояване. Основните форми са:

Автозомно рецесивна (инфантилна, злокачествена) остеопетроза: Тежка форма, изявяваща се в кърмаческа възраст с костномозъчна недостатъчност (от заличаване на костномозъчните пространства от плътна кост), рецидивиращи инфекции, компресия на зрителния и останалите черепномозъчни нерви от стесняване на съответните отвори и тежка костна чупливост. Лечението е трансплантация на костен мозък в избрани случаи.

Автозомно доминантна остеопетроза (на Albers-Schönberg): По-лека форма, изявяваща се в юношеска или зряла възраст с множество фрактури, характерни рентгенографски белези (плътни кости, вид „кост в кост” на прешлените, „rugger-jersey” гръбнак с редуващи се ивици от склеротични и луцентни вертебрални крайни пластинки) и умерено клинично въздействие.

Ортопедичното лечение е насочено към грижата за фрактурите, която е особено предизвикателна поради плътната кост, резистентна на пробиване, повишения риск от псевдоартроза (плътната кост има ограничена васкуларизация) и риска от интраоперативни усложнения.

Мукополизахаридози

Мукополизахаридозите (МПС) са група лизозомни болести на натрупването, причинени от дефицит на ензими, участващи в разграждането на гликозаминогликаните. Натрупването

на частично разградени гликозаминогликани в лизозоми в целия организъм предизвиква многоорганно заболяване с характерни скелетни прояви. Основните типове включват:

МПС I (синдром на Hurler, тежка форма; синдром на Scheie, лека форма): Дефицит на алфа-L-идуронидаза. Болните от Hurler имат тежко заболяване с прогресивно интелектуално изоставане, помъгляване на роговицата, тежко засягане на органите, характерни лицеви белези и полиорганна недостатъчност с летален изход в детска възраст; съвременното лечение с трансплантация на хематопоетични стволови клетки съществено подобри прогнозата. Ортопедичните прояви включват дизостоза мултиплекс (характерни скелетни аномалии: гребло-образни ребра, J-образна sella turcica, куршумовидни фаланги), торако-лумбален гибус, нестабилност на шийния гръбнак, дисплазия на тазобедрените стави и контрактури на ръцете с характерната „нокторъка”.

МПС II (синдром на Hunter): Х-свързан рецесивен, дефицит на идуронат сулфатаза. Сходни скелетни белези без помъгляване на роговицата.

МПС III (синдром на Sanfilippo): Няколко типа, предимно с неврологично засягане; ортопедичните прояви са леки.

МПС IV (синдром на Morquio): Тежко скелетно засягане с характерна спондилоепифизарна дисплазия. Атлантоаксиалната нестабилност от хипоплазия на зъбчатия израстък е критичен проблем, с риск от катастрофална травма на гръбначния мозък; много центрове препоръчват профилактична шийна фузия на ранна възраст.

МПС VI (синдром на Maroteaux-Lamy): Сходна с МПС I, но с нормален интелект.

Ортопедичното лечение при МПС включва наблюдение на шийния гръбнак и фузия при показания, лечение на гибус деформацията и сколиозата, и ендопротезиране при достигане на юношеска и зряла възраст при пациентите с удължена преживяемост благодарение на съвременните ензимно-заместителни и трансплантационни терапии.

Други клинично значими нозологични единици

Клейдокраниална дисплазия Клейдокраниалната дисплазия, причинена от мутации в RUNX2 (CBFA1), предизвиква аплазия или хипоплазия на ключиците (което позволява на пациента да сближи раменете отпред), забавено затваряне на черепните фонтанели и сутури, свръхброй зъби, нисък ръст и различни други аномалии. Ортопедичното лечение е до голяма степен поддържащо.

Синдром на Marfan и синдром на Loeys-Dietz Тези заболявания на съединителната тъкан, разгледани подробно в темата за ставна хипермобилност, произвеждат значими скелетни прояви, включително висок ръст, сколиоза, protrusio acetabuli, pes planus и pectus excavatum или carinatum. Сърдечно- съдовите рискове (аортна дилатация и дисекция) изискват координирана грижа с кардиология.

Синдром на Stickler Синдромът на Stickler, причинен от мутации в колагени тип II, IX или XI, произвежда характерен фенотип с тежка миопия, отлепване на ретината, загуба на слух, цепнато небце и прогресивни ставни проблеми с белези на епифизарна дисплазия. Заболяването се застъпва с СЕД congenita.

Болест на Camurati-Engelmann Болестта на Camurati-Engelmann (прогресивна диафизарна дисплазия) е автозомно доминантно заболяване, причиняващо прогресивно кортикално задебеляване на диафизите на дългите кости, с болка в костите и слабост като основни симптоми.

Болест на Trevor (Dysplasia epiphysealis hemimelica) Болестта на Trevor е рядко развитийно разстройство, при което хрущялен свръхрастеж се развива от едната страна на епифиза, предизвиквайки хемимелична маса и ставна деформация. Хирургичната ексцизия на абнормния хрущял е лечението на избор.

Общи принципи на лечение

Лечението на пациентите със скелетна дисплазия следва няколко обединяващи принципа. Първо, точната диагноза е съществена поради широкото разнообразие в естествения ход и усложненията при отделните дисплазии; диагнозата съчетава клинични белези, рентгенографски находки, фамилна анамнеза и все по-широко — молекулярно-генетично изследване. Второ, ортопедичният хирург трябва да разпознава системните и неортопедичните прояви на всяка дисплазия и да координира грижата с подходящите специалисти. Трето, наблюдението за специфични усложнения — атлантоаксиална нестабилност при псевдоахондроплазия, СЕД и синдром на Morquio; стеноза на foramen magnum при ахондроплазия; базиларна инвагинация при ОИ; обструктивна сънна апнея при ахондроплазия и синдром на Morquio — е от съществено значение и нерядко изисква доживотно проследяване. Четвърто, показанията и рисковете от хирургия при пациенти със скелетна дисплазия се различават от тези при пациенти без подлежащо заболяване; костното качество, анестезиологичните съображения и общата системна сложност трябва да се вземат предвид при хирургичното планиране.

Обобщение и ключови изводи

Системните скелетни дисплазии са хетерогенна група наследствени заболявания, произвеждащи характерни модели на скелетна аномалия с асоциирани системни прояви. Ахондроплазията — най-честата дисплазия с непропорционален нисък ръст — произтича от мутации в FGFR3 и предизвиква ризомеличен нисък ръст със стеноза на foramen magnum в кърмаческа и прогресивна стеноза на гръбначния канал в зряла възраст. Множествената епифизарна дисплазия и спондилоепифизарната дисплазия предизвикват епифизарни аномалии с ранна артроза, като СЕД носи критичния риск от атлантоаксиална нестабилност при хипоплазия на зъбчатия израстък. Остеогенезис имперфекта — основното заболяване на костна чупливост — варира от летален Тип II до лек Тип I и беше трансформирана от съвременната бифосфонатна терапия и техниките с телескопични

интрамедуларни пирони. Остеопетрозата произвежда плътна, но чуплива кост с характерни рентгенографски белези. Мукополизахаридозите, и по-специално синдромът на Morquio, предизвикват тежко скелетно засягане, изискващо доживотно лечение. При всички тези заболявания точната диагноза, наблюдението за специфични усложнения, координираната мултидисциплинарна грижа и ортопедичната интервенция, съобразена с подлежащото заболяване, определят успешния изход.